近期，維亞生物投資孵化公司索智生物在雜志J. Comput. Chem.上發(fā)表文章《Adaptive Lambda Schemes for Efficient Relative Binding Free Energy Calculation》，維亞生物計(jì)算化學(xué)執(zhí)行主任錢玥博士擔(dān)任其通訊作者。此次研究是索智生物與錢玥博士的一次卓有成效的合作。
（圖片來源于：J Comput Chem）
此次研究是對(duì)FEP平臺(tái)的有力加成，介紹了自適應(yīng)lambda方案用于有效地計(jì)算相對(duì)結(jié)合自由能的方法，主要內(nèi)容為：
FEP計(jì)算方法在實(shí)踐中被認(rèn)為是一種基于專家經(jīng)驗(yàn)的方法，需要進(jìn)行計(jì)算前后的檢查和改進(jìn)。此次研究中，作者利用相空間重疊方法和自由能差的度量，建立了自適應(yīng)的自動(dòng)化lambda方法。通過這種方法，可以實(shí)現(xiàn)更好的lambda狀態(tài)重疊，監(jiān)測(cè)自由能變化波動(dòng)較大的lambda區(qū)域，并對(duì)lambda方案進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)，該研究還能將自適應(yīng)lambda方法擴(kuò)展到絕對(duì)結(jié)合自由能的計(jì)算。這種自適應(yīng)lambda方案可以與現(xiàn)有的拓?fù)溆成涔ぞ呦嘟Y(jié)合，實(shí)現(xiàn)完全自動(dòng)化的FEP工作流程。該方法的實(shí)施可以加速?zèng)Q策過程，提高計(jì)算可靠性，并拓寬RFEP計(jì)算的應(yīng)用范圍?？傊赃m應(yīng)lambda方案為高效的相對(duì)結(jié)合自由能計(jì)算提供了一種新的方法。
（圖：節(jié)選自本次研究）
這項(xiàng)研究成果已經(jīng)有效地整合到索智生物的小分子雙靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)AIxDDDTM。該平臺(tái)包括靶點(diǎn)組合評(píng)估、分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化三個(gè)技術(shù)模塊，幫助快速理論驗(yàn)證靶點(diǎn)組合的協(xié)同效應(yīng)及設(shè)計(jì)和優(yōu)化對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)具有高活性和特異性的小分子藥物。
AIxDDDTM的靶點(diǎn)組合評(píng)估模塊充分利用了最新自然語言處理和語言大模型對(duì)相關(guān)多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，把目標(biāo)靶點(diǎn)與感興趣的靶點(diǎn)在相關(guān)的疾病領(lǐng)域潛在的協(xié)同效應(yīng)（藥效疊加、毒副作用拮抗）進(jìn)行打分排序。分子設(shè)計(jì)模塊則是通過挖掘和模擬藥化專家的分子設(shè)計(jì)思維方式，利用AI技術(shù)根據(jù)藥效團(tuán)--靶點(diǎn)的主要作用并通過強(qiáng)化學(xué)習(xí)生成和不斷進(jìn)化調(diào)優(yōu)分子。索智利用自研的自由能計(jì)算方法，包括這篇文章成果，在化合物優(yōu)化過程中起到關(guān)鍵作用。幫助對(duì)新設(shè)計(jì)的化合物合成前進(jìn)行GO/NO GO判斷。
錢玥博士作為CADD領(lǐng)域的資深專家，擁有雄厚的知識(shí)積淀及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，作為本篇文章的通訊作者，在研究過程中貢獻(xiàn)了核心創(chuàng)意，提供了專業(yè)指導(dǎo)，主導(dǎo)撰寫了研究論文。
在維亞生物，她帶領(lǐng)一支專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，基于自有的高性能計(jì)算系統(tǒng)，從零開始自主開發(fā)了FEP平臺(tái)。該平臺(tái)結(jié)合了用戶友好界面、自動(dòng)化流程、全局?jǐn)?shù)據(jù)解析和高標(biāo)準(zhǔn)精度。由于該平臺(tái)是在維亞生物內(nèi)部建立的，算法科學(xué)家對(duì)方法有全面的了解，可以調(diào)控其參數(shù)，進(jìn)而憑借第一手經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化FEP計(jì)算條件。對(duì)比薛定諤的模塊，維亞自有的自由能微擾方法誤差（dG）誤差在1kcal/mol之內(nèi)，可信度較高。在超算集群的算力加持下，F(xiàn)EP計(jì)算現(xiàn)在已經(jīng)成為維亞大多數(shù)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的常規(guī)流程。
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J. Zeng, Y. Qian, J. Comput. Chem. 2023, 1. https://doi.org/10.1002/jcc.27287
關(guān)于索智生物
索智生物是一家以需求驅(qū)動(dòng)的人工智能新藥研發(fā)技術(shù)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新醫(yī)藥公司。我們專注于研發(fā)治療免疫和神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新藥物，同時(shí)根據(jù)研發(fā)的需求，打造—個(gè)以人工智能及數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的高效新藥硏發(fā)新范式。
索智生物由一群經(jīng)驗(yàn)豐富的跨領(lǐng)域的專家組建而成，由B/IT（生物技術(shù)和信息技術(shù)）新晉巨頭百圖生科和全球領(lǐng)先的基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)CRO平臺(tái)維亞生物共同出資成立。索智生物積極拓展與其他AI技術(shù)公司以及藥物硏發(fā)公司的合作，共同探索更高效的新藥研發(fā)范式。
